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来源：中金公司
国内目前处于创新药的黄金发展期，但新药研发耗时长、投入大、风险高，其研发过程目前还不为大家所熟知，因此我们对新药发现的发展历史进行了回顾，梳理了目前新药研发经历的整个过程，以期对投资者了解创新药的研发过程和创新药投资提供帮助。
新药研发的技术变革
新药研发的历史也是一部新药研发技术变革的历史，新的技术手段的出现不断带动着新药研发行业的发展，新药研发技术的历史变革大致可以分为以下几个阶段。
19世纪以前，药物多来自于自然界的天然产物
在早期，人们主要根据自身经验利用天然植物、动物、矿物直接用于部分疾病的治疗，如毒性、催吐、止泻、止痛等效应。18世纪后，化学工业得到发展，人们开始分离、提取、纯化天然动植物的有效成份作为药物：年左右，Friedrich从罂粟中分离出吗啡，发现可以用于镇痛；年，Joseph和Pierre从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁，可用于治疗疟疾；年，Heinrich从颠茄类植物中分离出了阿托品，具有散瞳效应；年，Nagai从蛇麻黄中分离出麻黄素，当时主要用于扩瞳。
20世纪前20年，合成药物开始出现
随着药理学和有机化学等科学的发现，人们可以在实验室里人工合成一些既有的药物，并合成一些自然界不存在的全新化合物。年，Gilm合成了纯的乙酰水杨酸（阿司匹林），但当时其药理作用并未被发现，年拜耳在实验室中合成了乙酰水杨酸，年作为解热镇痛药进行推广；年，Hermann和Joseph人工合成了巴比妥，拜耳将其作为镇静催眠药推向市场；年，Alfred合成了普鲁卡因，其安全性高于可卡因，并且没有成瘾性，很快被推向市场；年，Ehrlich带领团队合成了大量有机砷化合物，经过筛选之后发现其中砷凡纳明（）可以选择性杀死梅毒螺旋杆菌。
20世纪30至50年代，大量新药涌现
早期药理学主要以动物为研究对象，20世纪初期之后，以人体为研究对象，研究药物在体内的代谢、作用机制的现代药理学逐渐发展完善，加快了药物疗效确证和筛选的速度，新药研发行业也取得了很快的进展。抗生素、维生素、磺胺类药物、精神病药物、麻醉镇痛、疫苗等领域都出现了很多新药。
抗生素：年，Fleming发现了青霉菌分泌的青霉素具有很强的杀菌作用，但当时由于提取的青霉素不纯，临床应用有限，年生产工艺和提取方法的改进以及二战的需求，使得青霉素得到了广泛应用。此后人们又从成千上万的土壤样本中寻找到了链霉素、金霉素、土霉素、四环素、氯霉素、头孢菌素、万古霉素等抗生素。
维生素：年美国公共卫生部门开始研究糙皮病的病因，其发现摄入鸡蛋和牛奶后发病会减少，后来在志愿者和患者的饮食试验中都证明了本病与饮食有关，年这种物质被提纯出来，即维生素B3（烟酸）。人和大鼠缺乏维生素A时，眼球容易干燥，年Elmer和Marguerite通过把黄油皂化得到了脂溶性物质命名为“因子A”，年两位荷兰化学家合成了维生素A。年，为了研究脚气病的病因，Axel用豚鼠建立了动物模型，豚鼠发生了坏血病的症状，而引用新鲜蔬菜和水果后症状会消失，命名为“水溶性因子C”，年Norman分析出了这一物质的结构，从而可以合成维生素C。同期其他维生素也陆续被发现和合成。
磺胺类药物：年，拜耳希望以（砷凡纳明）的原理为基础发现能够杀死细菌的化合物，其合成了数多种化合物，用从患者身上得到的细菌建立了小白鼠的疾病模型，结果发现百浪多息对链球菌感染非常有效，并申报了专利；年巴斯德研究所发现百浪多息的作用原理是其能在体内分解出磺胺，而磺胺的结构在年就被公开了，于是大家纷纷开发磺胺相关的衍生化合物，众多磺胺类药物被迅速开发出来推向市场。
精神病药物：年普朗克实验室在研究抗组胺药时发现了异丙嗪具有镇静和抗组胺作用，当时被用于手术合并用药以减少麻醉剂的使用，年异丙嗪被探索用于精神分裂症的临床试验，对躁狂患者有很好的效果，年其被FDA批准上市。年，CIBA公司发现了利血平具有降血压的效果，但同时具有抑郁的副作用，年，Nathan经过临床试验发现利血平对缓解精神分裂症患者的症状非常有效，年利血平作为精神分裂药开始推广使用。年，罗氏开始进行对氯丙嗪的me-too药物研究，其合成了几十个化合物，后发现苯氮卓有镇静、抗焦虑作用，但催眠作用较弱，年上市后迅速成为重磅炸弹品种。
麻醉镇痛药物：年，Etto合成了哌替啶（杜冷丁），比吗啡有更强的镇痛作用。年Max和Gustav合成了美沙酮，具有镇痛和镇静作用，且成瘾性小。年，Nils等合成了利多卡因有很好的麻醉效果，由于其起效迅速、持续时间长，很快获得了成功。
降糖药：年，Karl通过兔子模型研究缩二胍类化合物的降糖作用，发现二甲双胍作用最强，但当时很快被胰岛素的研究热潮所淹没，年Sterne开始从事双胍类化合物降血糖的研究，证实了二甲双胍具有优异的降血糖效果。年苯乙双胍在临床试验中也显示了较好的降糖效果，但有乳酸中毒的不良反应。临床实践中，患者在服用磺胺药氨磺丁脲后出现血糖降低，年这种现象在动物试验和糖尿病患者中都得到了证实，-年众多第一代磺脲类降糖药被用于临床。
此外，年抗凝血药华法林上市；年第一个口服避孕药异炔诺酮上市；也都是这个时期的重要成果。
20世纪60-80年代，药物分子理性设计时期
随着生理、生化等医学基础学科的发展，一些与疾病相关的酶、激素、神经递质的受体和底物等被发现；物质分析检测技术如液相色谱、核磁共振谱等得到应用；以及计算机、信息技术的发展应用；开始出现了基于结构的理性分子设计，新药发现从以前的随机筛选发展为结构修饰，以及根据受体结构进行QSAR（定量构效关系）设计，新药研发的效率得到提高（但仍有一些新药是通过随机筛选或偶然发现的）。此阶段发现了β受体阻断剂、抗组胺药、血管紧张素转换酶抑制剂、抗病毒等领域的新药。
β受体阻断剂：年ICI开始基于药效结构研究药物，其发现如果可以找到可以与肾上腺素竞争结合心脏的受体，那么就可以缓解心绞痛的症状，年第一个明确的受体拮抗剂普萘洛尔上市，用于心绞痛、高血压的治疗，由于其发现过程应用了药物受体构效设计的理念，被认为是新药发现的革命性概念之一。此后阿替洛尔、普拉洛芬、美托洛尔等β受体阻断剂相继上市。
抗组胺药：年人们已经认识到组胺可以刺激分泌胃酸，但是传统的抗组胺药对胃酸分泌影响不大，这使人们意识到组胺受体可能存在不同的分型，而SK；F公司的研究证实了2型组胺受体的的存在。基于组胺的结构，SK；F公司设计合成了数百种2型组胺受体的拮抗剂，而后经过优化，不断改善活性和安全性得到西咪替丁，西咪替丁于年在英国上市，是第一个年销售额达到10亿美元的药物。西咪替丁的研发过程将药物发现方法从搜索药物变为设计药物，也是新药研发的重大里程碑。
抗病毒药：s晚期William合成了一个嘧啶类似物（碘脱氧尿苷），该化合物可以与尿嘧啶竞争参与遗传物质的合成，从而抑制肿瘤的生长，但结果显示其抗肿瘤作用并不明显，而有抗病毒活性，其于年上市是第一个抗病毒药物。年Jerome在胸腺嘧啶的结构上进行改进得到齐多夫定，可以与胸腺嘧啶竞争抑制核酸的合成，阻断病毒复制，成为第一个被批准治疗艾滋病的药物。年，BurroughsWell