“纤维化”于19世纪末首先提出[1]，是一种以组织和器官在损伤修复反应过程中的细胞外基质（extracellularmatrixproteins，ECM）成分异常或过度积累为特征的慢性疾病。ECM不仅是一种提供组织稳定性的支架，而且通过结合多种细胞因子和生长因子[2]，积极促进受控的组织内环境稳定和创伤愈合。在某些情况下纤维化是有益的，然而，大多数疾病中纤维化是对身体有害的。相关数据显示，与疾病相关的约45%死亡与纤维化有关[3-4]。纤维化几乎影响所有器官，特别是肝、肺、心、肾等重要器官，一些慢性疾病，如糖尿病、高血压、慢性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎、心力衰竭、心肌病、特发性肺病、硬皮病、癌症等都与纤维化密切相关。我国是肝炎大国，肝炎是肝纤维化的主要诱因，肝纤维化是一种以维持器官完整性为目的的，可逆性创伤愈合过程，是肝硬化前期关键的病理进程，肝硬化在没有进行肝移植的情况下，将最终发展为肝癌。相关数据显示，慢性乙型肝炎发展为肝硬化的年发生率为2%～10%[5]，我国一直面临肝硬化防治的难题，并且即将面临肺纤维化治疗的难题。目前我国的新型冠状病毒肺炎（coronavirusdisease，COVID-19）疫情得到有效控制，但后续的相关治疗是急需解决的问题。肺纤维化是COVID-19恢复期患者的关键病理改变[6-7]，如能有效终止病因并早期进行干预治疗，纤维化逆转可能性较大。器官纤维化降低了患者的生活质量并对人类的生命健康带来了极大的威胁，那么阐明纤维化的发病机制，研发和使用有效的抗纤维化药物至关重要。
纤维化有5个特征性的阶段：器官损伤、效应细胞活化、ECM生成加剧、结缔组织动态沉积、组织重塑。组织损伤是纤维化的重要触发因素，随着病程的进展异常组织形成并破坏生理器官结构，最终导致器官功能障碍和衰竭[8]。越来越多的关于动物纤维化模型的研究证实，在某些情况下部分纤维化损伤是可逆的[9]。
广泛的研究揭示了纤维化的复杂机制，包括各种细胞类型、因子、信号通道和基因。其中，ECM沉积、α-平滑肌肌动蛋白（α-smoothMuscleActin，α-SMA）表达、转化生长因子-β1（transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1）/Smads信号通路是目前公认的器官纤维化作用靶点。除了纤维化的一般机制外，每个器官对损伤的反应都不同，在抑制炎症反应、抑制细胞上皮-间充质转化（epithelialtomesenchymaltransition，EMT）、改善氧化应激反应、抑制胶原蛋白生成、调节细胞因子表达等方面都表现出独特的纤维化特征。这些有效机制的相互作用导致广泛的ECM积累，最终取代并破坏生理器官结构。
目前针对相关靶点的抗肝纤维化药物有FXR激动剂奥贝胆酸（obeticholicacid）、氧化物酶体增殖物激活受体α/δ（peroxisomeproliferatoractivatedreceptorα/δ，PPARα/δ）双重激动剂Elafibranor（GFT）、环氧化酶（cyclo-oxygenase）和TGF-β抑制剂羟尼酮（hydronidone）等正处于临床试验阶段，目前尚未有批准的药物。虽然扶正化瘀胶囊已经在美国通过III期临床试验，但其成分复杂、靶点不明确，目前还未被批准为抗肝纤维化的临床用药。抗肺纤维化药物目前获得批准应用于临床治疗特发性肺纤维化的药物仅有吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布（nintedanib/BIBF）2种，吡非尼酮其作用靶点主要是通过下调TGF-β以及胶原前体的表达发挥抗肺纤维化作用；尼达尼布属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断肺纤维化进程有关的信号通路从而起到抗肺纤维化作用[10]。抗心纤维化药物依达拉奉（edaravone）通过下调TGF-β1/Smad2/3减少心肌纤维化，是目前已经获得批准的抗氧化剂和自由基清除剂，体外实验证明曲尼斯特（tranilast）有一定的抗TGF-β活性而且可减少成纤维细胞的胶原合成。尽管有众多针对TGF-β的抗肾纤维化药物被报道，但目前尚无抗肾纤维化的临床研究。因此发现一种高效、低毒的天然产物一直是临床的迫切需要。
人参PanaxginsengC.A.Mey.属于五加科植物，作为传统的中药，其应用已有多年的历史[11-12]。人参皂苷（ginsenosides）是从人参中发现的一类糖基化三萜类化合物。迄今为止，已从17种人参属植物中鉴定出约种人参皂苷[13-15]。值得注意的是，人参皂苷在苋菜科植物巴西人参Pfaffiaglomerate(Spreng)Pedersen中也可以被检测到[16]。人参皂苷作为人参的主要生物活性成分，对健康有多种益处，包括降糖、抗氧化、抗菌、抗血小板、抗肿瘤等作用[17-22]。同时，人参皂苷不仅可以增强中枢神经系统，在改善血管、保护心血管系统和调节免疫功能等方面也发挥着重要作用[23-24]。
天然的人参皂苷可以分为以下几大类：（1）齐墩果酸（齐墩果烷型五环三萜皂苷）类：人参皂苷Ro；（2）原人参二醇（达玛烷型四环三萜皂苷）类：人参皂苷Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rs1、Rs2，丙二酰基人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd，三七皂苷R4，西洋参皂苷R1，20(S)-人参皂苷Rg3，20(R)-人参皂苷Rh2，20(S)-人参皂苷Rh2，原人参二醇等等；（3）原人参三醇（达玛烷型四环三萜皂苷）类：人参皂苷Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1、Rh3、Rf1，20-葡萄糖基人参皂苷Rf，20(R)-人参皂苷Rg2，20(R)-人参皂苷Rh1，三七人参皂苷R1，假人参皂苷R11、Rp1、Rt1，chikusetsusaponinⅣ和Ⅳa，原人参三醇等。不同类型的人参皂苷功效不完全相同。
本文对人参皂苷抗器官纤维化的药理作用及其机制研究进展进行综述，以期为此类化合物的抗纤维化的成药性研究提供理论依据。
1人参皂苷对器官纤维化中炎症反应的抑制作用
器官受创后，白细胞在创伤处聚集，同时吸引多种黏附分子、单核细胞和巨噬细胞，产生过量的一氧化氮和炎性细胞因子，最终形成了炎症反应。持续的炎症反应造成了纤维化的累积，从而使其越发严重。因此，对炎症的缓解是防止器官纤维化的重要方法之一。
慢性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎，是使肝脏形成慢性炎症性疾病的重要病因，研究表明，通过消除病原（病毒）或抑制免疫反应（淋巴细胞增殖和浸润）[25-27]，能够迅速、持续地抑制炎症活动，停止甚至逆转纤维化过程。人参皂苷对肝病的炎症反应有很好的抑制作用。Xiao等[28]研究发现，人参皂苷Rg1能减轻肝脏脂肪变性，降低细胞内三酰甘油含量和ALT、AST水平，抑制炎性细胞因子的释放，其作用可能与磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosinemonophosphateactivatedproteinkinase，AMPK）/核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信号通路有关。
肺组织损伤后，巨噬细胞等活化释放大量炎性性子，炎性因子的增多会进一步扩大肺组织炎症导致的肺纤维化。罗文娟等[29]研究发现，人参皂苷Rb1能够显著抑制肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β等炎性因子的释放，进而缓解肺部炎症。此外，朱志扬等[30]研究发现，人参皂苷Rb1可以通过抑制磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）信号通路保护脂多糖诱导的心肌细胞炎症反应。
人参皂苷衍生的纯化合物CK是人参皂苷的主要肠道代谢产物，CK通过下调NF-κB信号通路来抑制促炎症细胞因子的产生，降低肾组织中促炎细胞因子的水平，对IL-1β、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemoattractantproteins-1，MCP-1）和IL-6的肾脏基因表达的分析显示，CK抑制了这些促炎细胞因子在患病肾脏内的产生，并已被证明能显著抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族pyrin结构域蛋白3（nucleotidebindingoligomerizationdomain-likereceptorfamilypyrindomainprotein3，NLRP3）炎症体和单核白细胞浸润的激活，并下调肾NLRP3炎症体激活相关信号通路。Hsu等[31]研究发现，NLRP3炎症体与单侧输尿管闭塞小鼠的肾脏炎症和纤维化有关，CK通过大大降低肾脏中NLRP3、Caspase-1活性和IL-1β蛋白的水平以及尿液中IL-1β的水平来抑制NLRP3炎症体的激活，对巨噬细胞中NLRP3炎症体的抑制作用可能是通过阻断磷酸化信号转导与转录激活因子3（phosphorylatedsignaltransducerandactivatoroftranscription3，p-STAT3）产生的。
人参皂苷对器官纤维化中炎症反应的抑制机制见表1。
2人参皂苷对器官纤维化中细胞EMT的影响
EMT是上皮细胞失去细胞极性和细胞黏附性，获得迁移和侵袭特性而成为间充质细胞的过程。EMT最初是在胚胎发生中观察到的，其对组织和器官的发育都至关重要。EMT及其逆过程在肿瘤进展、伤口愈合和器官纤维化中起着至关重要的作用。
在肝脏中，上皮细胞可以通过EMT获得成纤维细胞的特性，并参与成纤维化。这使得EMT成为组织抗纤维化策略的潜在靶点之一。预防EMT的发展可以控制甚至逆转肝纤维化。在改善肝纤维化方面，人参皂苷Rg1能够体外抑制HSC-T6细胞的EMT，动物体内实验也得到了类似的结果。
EMT也是肺纤维化发病机制中的关键步骤。TGF-β1信号通路作为EMT的总开关，与PI3K/Akt、Notch、Wnt等信号通路共同调节EMT介导的肺纤维化过程。周平等[32]发现，三七总皂苷可降低肺组织羟脯胺酸含量及TGF-β1的表达，通过抑制EMT起到治疗肺纤维化的作用。有研究[33-34]发现，人参皂苷Rg3能够通过抑制EMT从而减少肺癌的侵袭，且20(R)-人参皂苷Rg3能够影响大肠癌干细胞的EMT，从而改变其癌特性。
传统上认为心脏成纤维细胞来源于胚胎间充质细胞的直接分化。然而，最近的研究发现，成纤维细胞也可以从内皮细胞到间质细胞的转化过程中产生。在病理条件下，内皮细胞表现出细胞间连接性降低和血小板内皮细胞黏附因子（plateletendothelialcelladhesionmolecule-1,PECAM-1/CD31）表达减少，干细胞也获得了增殖和转移的能力，并表达间充质细胞标记物，如α-平滑肌肌动蛋白（α-smoothmuscleactin，α-SMA）。人参皂苷Rb3可以减轻氧化应激、修复内皮损伤、保护心肌功能。Yang等[35]研究发现，人参皂苷Rb3对感染柯萨奇病毒B3（coxsackievirusB3，CVB3）后心脏微血管内皮细胞EMT产生影响，人参皂苷Rb3组的富含脯氨酸的蛋白酪氨酸激酶2（proline-richproteintyrosinekinase2protein，Pyk2）、PI3K、Akt和CD31水平较CVB3组升高，而α-SMA水平降低。结果表明，人参皂苷Rb3通过Pyk2-PI3K-Akt信号通路抑制CVB3感染后的巨细胞病毒上皮细胞的EMT。
Shi等[36]研究发现人参皂苷Rg1通过激活Akt/糖原合成酶激酶3β（glycogensynthasekinase3beta，GSK3β）/β-连环蛋白途径抑制糖尿病肾病大鼠足细胞内的EMT。自噬受损会导致足细胞损伤和蛋白尿，而恢复自噬会修复受损的足细胞。人参皂苷Rg1通过自噬逆转足细胞上皮间质转化，显著减轻糖尿病大鼠的肾纤维化和足细胞上皮间质转化，表明其对糖尿病肾病和其他肾小球疾病的治疗潜力。
人参皂苷对器官纤维化中EMT的作用机制见表2。
3人参皂苷对器官纤维化中的氧化应激反应的改善作用
器官纤维化相关的临床和实验研究表明，氧化应激反应（oxidativestress）是纤维化进展的介导因素之一，氧化应激反应相关分子可能是与纤维化相关的分子和细胞事件的中介。氧化应激反应破坏脂质、蛋白质和DNA，诱导细胞坏死和凋亡，增强炎症反应。活性氧可以介导TGF-β1诱导的多种细胞反应，活性氧的产生在器官损伤和器官纤维化的发生中起着重要作用。
在肝脏，活性氧还刺激Kupffer细胞和循环炎症细胞产生促纤维化介质，直接激活肝星状细胞，导致肝纤维化的发生。在肝纤维化的研究中，Wei等[37]发现，人参皂苷Rg1可降低四氯化碳（CCl4）诱导的肝纤维化模型中活性氧水平，对肝纤维化具有保护作用。
肺纤维化期间成纤维细胞过度增殖导致肺组织结构异常，并导致缺氧和细胞损伤。缺氧诱导因子-1α（hypoxiainduciblefactor-1α，HIF-1α）作为一种缺氧反应因子，在许多疾病的发生发展中起着重要作用。Fu等[38]研究发现，博莱霉素诱导缺氧后激活HIF-1α/TGF-β1信号通路，并通过EMT进一步促进成纤维细胞的迁移和增殖，通过抑制HIF-1α来减缓肺纤维化的进程。这一发现表明早期低氧靶向在肺纤维化治疗中具有潜在价值。氧化应激在肺纤维化的形成中起着重要作用，其可以诱导上皮细胞凋亡，这可能是肺纤维化早期发生发展的重要因素。在生理状态下，系统处于动态平衡；当身体受到破坏性因素的影响时，氧化-抗氧化系统就会失衡，会产生大量自由基和降解产物，最终导致质膜损伤，促进成纤维细胞增殖和胶原合成。杨露等[39]采用sc野百合碱诱导大鼠肺纤维化模型，进一步观察人参总皂苷对肺间质纤维化的影响。研究发现人参总皂苷可以降低肺纤维化大鼠血清中髓过氧化物酶、一氧化氮合酶活力和羟自由基的水平，升高超氧化物歧化酶活性和总抗氧化能力。作用机制可能涉及对氧化损伤的抑制作用，与机体抗氧化能力增强有关。
心肌细胞的氧化应激在心血管疾病中起着至关重要的作用，如冠状动脉疾病、高血压和糖尿病性心肌病以及充血性心力衰竭。活性氧水平的增加激活了几种肥大信号激酶和转录因子，这些激酶和转录因子通过破坏DNA和线粒体来诱导细胞凋亡。心脏细胞死亡促进心脏组织ECM组成的变化，导致心脏纤维化、炎症增加，最终导致心脏功能障碍。Hong等[40]研究发现，人参皂苷Mc1可以上调过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的水平，降低肥胖小鼠心脏组织中Bax:B细胞淋巴瘤超大比例和Caspase-3活性，导致胶原沉积减少，证实人参皂苷Mc1通过AMPK依赖机制降低肥胖小鼠心脏组织中的氧化应激并提高细胞活力，提示其作为氧化应激相关心脏疾病的新型治疗剂的潜力。Zhang等[41]研究发现人参皂苷Rd显著改善压力超负荷诱导的小鼠收缩功能障碍、纤维化、心肌肥厚、炎症和氧化应激。与对照组相比，人参皂苷Rd处理的心脏中Akt、钙调神经磷酸酶A、细胞外信号调节激酶1/2（extracellularsignalregulatedkinases1/2，ERK1/2）和TGF-β1的蛋白水平显著降低。这些结果表明人参皂苷Rd改善了压力超负荷诱导的心脏功能障碍和重构，这与抑制多种信号通路有关。
在肾脏，TGF-β1的表达增加，会进一步减少ECM的降解并增强ECM的合成，从而导致肾小球和肾小管的纤维化。Du等[42]研究发现人参皂苷Rg1和黄芪甲苷联合应用可以显著降低糖尿病肾病大鼠尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白水平；显著降低TGF-β1和结缔组织生长因子（connectivetissuegrowthfactor，CTGF）的增敏因子和基因过表达，但增加肾组织中Smad7的表达；证实人参皂苷Rg1和黄芪甲苷联合应用可能通过减轻氧化应激和抑制TGF-β1/Smads信号级联来保护肾脏。Zhang等[43]研究发现，三七皂苷R1（notoginsengsaponinR1，NGR1）处理增加了转基因db/db小鼠的血脂、β2-微球蛋白、血清肌酐和血尿素氮水平，减轻了肾脏的组织学异常，这可以通过减少糖尿病肾脏的肾小球体积和纤维化来证明。体外进一步发现NGR1处理可减少晚期糖基化终产物（advancedglycationendproducts，AGEs）诱导的线粒体损伤，限制活性氧的增加，并减少HK-2细胞的凋亡，促进细胞核Nrf2和血红素氧化酶-1的表达，以消除诱导细胞凋亡和TGF-β信号传导的活性氧可能是其主要作用机制。研究表明NGR1通过抑制氧化应激引起的细胞凋亡和肾纤维化而对糖尿病肾病发挥肾脏保护作用。NGR1可能是治疗糖尿病肾病的潜在治疗药物。
人参皂苷对器官纤维化中氧化应激反应的改善作用机制见表3。
4人参皂苷对器官纤维化中胶原蛋白生成的抑制作用
器官纤维化的病理过程即器官内的胶原含量增加并过度沉积。而胶原沉积所致的器官结构变形是导致一系列临床症状的病因学基础。
自Ohnchi等发现肝细胞内存在大量的脯氨酸羟化酶以来，有关肝细胞与胶原代谢的问题引起很多学者的重视。据统计与正常肝脏对照，肝纤维化时胶原含量至少增加5～10倍。其中Ⅰ、Ⅲ型胶原占总胶原量的90%。因此，Ⅰ、Ⅲ型胶原的增加可反映总胶原量的增加，而胶原总量的增加则与肝纤维化程度呈正相关，与肝硬化活动性进展相关。人参皂苷Rg1在细胞和动物实验层面都具有抑制肝纤维化过程中胶原蛋白生成的作用。本课题组[44]前期研究发现，人参皂苷类物质AD-2可降低I型胶原，以及组织金属蛋白酶抑制剂1（tissueinhibitorofmatrixmetalloproteinase1，TIMP-1）和MMP13的表达，抑制ECM的沉积，具有抗肝纤维化的作用。此外，人参皂苷对胶原的抑制作用在临床研究中也得到了验证，Tang等[45]研究发现，人参皂苷Rg3可通过TGF-β/Smad和胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedkinase，ERK）信号通路抑制增生性瘢痕成纤维细胞的增殖、血管化和ECM沉积。对照组与人参皂苷Rg3治疗组比较有显著性差异，该研究为人参皂苷Rg3作为一种有前途的治疗人类增生性瘢痕的药物提供了足够的体内实验证据。
孙晓芳等[46]认为三七总皂苷可通过提高肺组织蛋白酶K，降低肺纤维化小鼠血清中Ⅲ-C、Ⅳ-C型胶原、层黏连蛋白和透明质酸的含量，降低肺纤维化小鼠肺组织羟脯氨酸的含量，减轻肺组织胶原的增生，从而发挥抗肺纤维化的作用。
心肌纤维化和肥大的病理特征的一个主要原因是ECM中胶原的积聚。Li等[47]研究发现人参皂苷Rg2通过激活Akt途径，能显著抑制急性心肌梗死诱导的I型胶原（collagentypeI，Col-1）、Col-3和α-SMA的表达。促进心肌梗死后小鼠心功能的恢复，抑制心肌梗死诱导的胶原沉积和炎症，并改善活性氧活化，减少心肌纤维化的发生。Wang等[48]研究发现，人参皂苷Re的治疗显著减少了心脏中胶原蛋白的积累和纤维化的形成。人参皂苷Re引起的羟脯氨酸含量的降低进一步证明人参皂苷Re可以抑制异丙肾上腺素诱导的胶原积累。
单侧输尿管梗阻引起肾小管间质损伤和胶原基质积聚导致肾间质纤维化。Xie等[49-50]研究发现，人参皂苷Rg1、Rb1显著减轻了单侧输尿管梗阻（unilateralureteralobstruction，UUO）引起的肾小管间质损伤和胶原沉积，降低TGF-β1水平，从而起到抑制肾间质纤维化的作用。
人参皂苷对器官纤维化中胶原蛋白生成的抑制作用机制见表4。
5人参皂苷对器官纤维化中细胞因子的调节作用
TGF-β1是一种具有纤维化特性的多功能细胞因子，是器官纤维化的重要因素，通过加速ECM的沉积和减少其降解来促进器官纤维化[51]。Smad是转导TGF-β1依赖信号的主要信号转导因子。此外，ECM沉积在肺纤维化的发展中起着关键作用。ECM主要被MMP降解，而MMP的降解效率主要受MMP抑制因子调节。MMP和金属蛋白酶组织抑制剂（tissueinhibitorsofmetalloproteinase，TIMP）的平衡在器官纤维化的形成中起着至关重要的作用。
在CCl4诱导的肝纤维化模型中，CCl4的有毒代谢物激活Kupffer细胞分泌细胞因子，如IL-1和TNF-α，刺激TGF-β的产生。Hou等[52]研究发现，人参皂苷Rb1通过下调肝脏中TNF-α、前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）和TIMP-1的水平进而抑制肝纤维化。
Guan等[53]研究发现，人参皂苷Rg1能显著降低小鼠肺纤维化中TGF-β1、Smad2和Smad3在小鼠肺组织中的蛋白和mRNA表达，显著增强Smad7的表达。这些结果表明人参皂苷可能通过抑制TGF-β1/Smad信号通路抑制肺纤维化，从而调节成纤维细胞增殖和异常ECM沉积。Yang等[54]研究发现，人参总皂苷能显著降低肺纤维化小鼠肺组织中MMP2、MMP9和TIMP-1蛋白表达的上调，对博来霉素（bleomycin，BLM）诱导的肺纤维化的保护作用与MMP系统有关。TIMP-1的主要功能是调节MMP的分泌和活性，其表达随肺纤维化的进展而显著增加。MMP2和MMP9的表达在BLM诱导的肺纤维化炎症期增强，可能在破坏基底膜、导致成纤维细胞侵入肺泡腔和导致肺纤维化方面起作用。
Xu等[55]研究发现，人参皂苷Rg1能显著抑制阿霉素诱导的自噬体形成和内质网扩张，与阿霉素组相比，人参皂苷Rg1组激活转录因子6（activatedtranscriptionfactor6，ATF6）、需肌醇酶1（inositol-requiringenzyme1，IRE1）、转录中介因子1（transcriptionalintermediaryfactor1，TIF1）、磷酸化核糖体蛋白S6激酶（phosphorylatedribosomalproteinS6kinase，p-p70S6K)、c-JunN端激酶1（c-JunN-terminalkinase1，JNK1）和自噬标记蛋白Beclin1的表达降低，葡萄糖调节蛋白78（glucoseregulatoryprotein78，GRP78）的表达增加。这些结果表明人参皂苷Rg1可能通过抑制内质网应激和自噬来改善阿霉素诱导的心脏功能障碍。Zheng等[56]研究发现，人参皂苷Rb1可以通过调节小GTP结合蛋白（smallGTPbindingprotein，Rho）/Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho-relatedcoiled-coilformingproteinkinase，ROCK）和PI3K/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路抑制大鼠心肌细胞自噬来发挥抗心力衰竭的功能。此外，人参皂苷Re可以减少血清中TGF-β1的表达，通过心脏组织中Smad3和I型胶原的表达改善异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化和心力衰竭的药理作用（至少部分），与TGF-β1/Smad3途径的调节有关。
Li等[57]研究发现，UUO能够促进TGF-β1、磷酸化Smad3（p-Smad3）和阻断克老素（Klotho，KL）、Smad7的表达，在给予人参皂苷Rg1后这些表达被逆转。结果表明，人参皂苷Rg1通过靶向Klotho/TGF-β1/Smad途径改善肾小管间质纤维化，并且这种保护模式支持使用人参皂苷Rg1治疗与Klotho缺乏相关的肾纤维化的可能性。Zhou等[58]通过给予高糖、高脂肪饮食结合ip链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型。高血糖波动可能损伤肾小球系膜细胞，促进细胞凋亡，而肾小球内脂质代谢紊乱和脂质沉积异常可能导致肾小球细胞膜增生，引起ECM逐渐积聚。研究发现20(S)-人参皂苷Rg3显著下调肾脏中TGF-β1、NF-κBp65和TNF-α的表达。结果表明，20(S)-人参皂苷Rg3可能被用于治疗糖尿病肾病一种新的方向。
人参皂苷对器官纤维化中细胞因子的调节作用机制见表5。
6结语
纤维化是许多器官靶向疾病的常见特征，但目前没有满意的治疗药物，高效、低毒且抗纤维化机制明确的先导化合物的发现一直成为临床的迫切需要。人参皂苷具有多种药理作用，如抗氧化、抗炎、促凋亡和免疫刺激等，其抗纤维化作用已被证实，但所涉及的深层机制尚不明确。人参皂苷抗纤维化的具体机制需要进一步评估。
本文综述了人参皂苷在抗纤维化方面的机制，见图1，包括抑制炎症反应、抑制细胞EMT、改善氧化应激反应、抑制胶原蛋白生成、调节细胞因子表达等，为抗纤维化先导化合物的发现和机制研究提供实验基础，为人参皂苷抗纤维化的成药性研究提供理论依据。
由于人参皂苷结构的多样性，通常很难使研究标准化。不同的物种、细胞类型、原代或培养、收获时间和加工方法可能会影响人参皂苷的药理作用，因此需要对这些影响因素进行研究。此外，对单一制剂的使用研究，应更深入的探索其详细的细胞和分子作用机制、结构和功能之间的关系、特异性、毒性以及动物模型和人类的药动学特征。尽管人参皂苷的许多成分在体外和动物模型中被证明具有抗纤维化活性，但在临床上均未被证明有效。因此，在未来的研究中，应加强临床方面的实践，为器官纤维化的治疗和逆转提供可能。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来源：李媛，高睿，单颖，李蜀欣，李梦帆，赵余庆，苏光悦．人参皂苷抗器官纤维化作用机制研究进展[J].中草药,,53(7):-.