在点击化学和生物正交化学做出贡献的化学家

美国科学家卡罗琳·贝尔托西(CarolynBertozzi)、丹麦科学家摩顿·梅尔达尔(MortenMeldal)、美国科学家卡尔·巴里·夏普利斯(K.BarrySharpless)荣膺年诺贝尔化学奖,以表彰他们在点击化学和生物正交化学领域做出的贡献。

点击化学彻底改变了化学家在创造所需的分子方面的选择。生物正交化学使监测活细胞内的化学过程而又不伤害活细胞成为可能。

"这一切都是关于将分子吸附在一起。"诺贝尔化学委员会主席约翰·阿奎斯特(JohanAqvist)在宣布会上说,他告诉听众,想象一下,你可以将小的化学扣环连接到一堆不同类型的分子构件上,然后将这些扣环连接在一起以产生复杂的分子。这个想法是由斯克里普斯研究所的巴里·夏普利斯在大约20年前提出的,后来当他和哥本哈根大学的摩顿·梅尔达尔独立找到第一个完美的候选者时,这个想法变成了现实。他们的扣环很容易扣在一起,不会连接到任何不应该连接的东西上。

年,斯坦福大学的卡罗琳·贝尔托西提出了在生物系统中使用点击化学的想法,而不干扰系统本身。贝尔托西第一次使用了“生物正交”一词是在她于年发表的一篇论文中。从那时起,生物正交化学,意味着任何不干扰或不与生物系统互动的化学反应,成为该领域广泛采用的一个术语。

在不干扰自然生物反应的情况下,在生命系统中进行复杂反应的能力使得研究细胞内部甚至斑马鱼等复杂生物体内的疾病成为可能,而不是在实验室培养皿中。这帮助了科学家了解了一种称为糖基化的重要蛋白质加工反应,帮助开发了可以检测生物体疾病的分子成像分子,并开辟了选择性地将药物输送到体内特定组织的可能性。

阿奎斯特评价说,这些发现"导致了化学家思考如何将分子连接在一起以及如何在活体细胞中做到这一点的一场革命"。

今天的诺奖宣布标志着夏普利斯第二次获得诺贝尔化学奖。年,他与美国化学家威廉·诺尔斯(WilliamKnowles)和日本化学家野依良治(RyojiNoyori)因其开发的催化不对称合成技术而分享年诺贝尔化学奖。

点击化学

夏普利斯在20世纪90年代的大部分时间都在考虑在化学中寻找不那么麻烦的方法来合成复杂分子的方法。他的想法在年的一篇论文中达到了顶峰,在该论文中,他和他的合著者提出了“点击化学”(clickchemistry)一词来指代以有效和快速的方式将分子构建块连接在一起的任何反应。

论文发表后不久,梅尔达尔和夏普利斯独立地发现了第一个点击化学反应:一个非常有用的反应,称为铜催化的不对称叠氮和炔烃的环加成反应(copper-catalyzedazide-alkynecycloaddition)。

反应的一方是一个叠氮化物,一种具有三个氮原子排成一排的分子。反应的另一边是一个烷基,这是一种分子,其中两个碳原子通过三重键键合在一起。就其本身而言,这两个构建块的反应性并不是很强:混合在一起,它们反应速度很慢并产生一种混合物。但梅尔达尔和夏普利斯分别意识到,如果他们在混合物中加入一点铜,反应就会急剧加速,并主要产生一种称为三唑的稳定产物。

通过在分子中策略性地添加叠氮化物和炔烃“标签”,化学家可以利用这种铜催化反应将它们精确地连接成具有特定结构的更大分子。

诺贝尔化学奖委员会成员奥洛夫·拉姆斯特伦(OlofRamstrm)在宣布时说,这个铜催化的反应立即引起了化学和相关领域的“极大兴趣”。尽管已经发现了其他点击化学反应,但“这种特殊反应几乎已成为点击化学概念的同义词,通常也被称为点击反应,”“你可以说它仍然是点击反应的皇冠上的明珠。”

生物正交化学

年,贝尔托西创造了"生物正交化学"(bioorthogonalchemistry)一词,用于指在生命系统中可能发生的任何类型的化学反应,而不会干扰或伤害它,是可应用于活生物体的点击化学。

这个想法的萌芽是在20世纪90年代,当时贝托兹开始研究一种特殊的糖,在细胞表面发现的复杂糖。使用她当时可用的化学技术对这种聚糖进行研究并不容易。但在听到另一位科学家举办关于诱导细胞产生非天然糖分子的研讨会后,贝托兹受到启发,想知道她是否可以做类似的事情来绘制细胞上的聚糖。这就是她开始研究生物正交化学的时候。

生物正交化学在细胞中发挥的作用

贝尔托西想出了一个简单的方法来追踪细胞上的聚糖。首先,她在一个与叠氮化物相连的修饰糖附近培养细胞。细胞吸收了这个外部分子并将其整合到其表面的聚糖中。然后贝尔托西向该混合物中添加了一个连接有荧光分子的炔烃。炔烃与修饰的发生点击反应,并将荧光分子附着在上面。通过这一简单的反应,聚糖发出了绿色的光芒,这使得伯托兹能够在显微镜下跟踪它们在细胞膜上的运动。

今天,贝尔托西追踪在肿瘤细胞表面发现的聚糖。这项工作使她发现某些聚糖可以保护肿瘤细胞免受人体免疫系统的影响。




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