氮杂环结构普遍存在于天然产物或生物活性分子中，对药物化学而言具有重要意义。由于环状分子往往具体不同的构象，且不同的构象之间其生物活性可能存在较大差别。如果能将其中的活性构象稳定下来，不仅将更有利于药物分子与靶点结合，而且对其药代动力学性质（吸收、分布、代谢、排泄）也有促进作用。氮杂桥环分子作为一类构象受限的氮杂环化合物，具有更为复杂的三维结构及立体化学性质，该类化学物的选择性合成对新药开发而言是极具潜力的发展方向，其中normorphan分子骨架的设计合成对有机合成化学家而言更是极具吸引力与挑战性。图1.具有normorphan骨架的天然产物和药物分子过去几十年来，化学家们已发展了多种合成策略与方法来获得各种结构的normorphan骨架，其中也包括鲜有的几例便于进一步结构修饰的7号碳不饱和的烯胺结构，但现有的文献报道方法往往合成步骤繁琐，底物局限性大，且总收率欠佳。图2.具有烯胺结构的normorphan骨架构建方法最近，比利时安特卫普大学的Maes教授课题组新报道了正交串联催化的氮杂桥环分子合成方法。该方法从简便易得的环己烷胺原料出发，在引入吡啶-2-甲酰导向基后，以1,1-二溴系烃为反应试剂，在一锅反应中先后经过钯催化的γ-C(sp3)-H溴乙基烯化，铜催化的分子内C-N偶联，从而实现了具有烯胺结构的normorphan分子骨架构建。图3.Pd/Cu串联催化构建normorphan骨架与以往报道的方法相比，该反应策略极大的缩短了合成normorphan骨架的反应步骤。在底物普适性方面，作者对烷基及各种不同电子效应的芳基取代的1,1-二溴烯烃试剂做了考察，均以良好到优秀的收率得到相应目标产物4a-4j。该反应不仅适用于全碳环的母体底物(环己烷胺)，同时也能拓展至氮杂(产物4k)或氧杂环底物(产物4l,4m)。对于碳环上代取代基的底物（比如甲基），则根据取代位置的不同，表现出独特的选择性问题。例如：当甲基取代于氨基碳上，或者顺式取代于氨基邻位时，则无法得到相应的氮杂桥环产物（4n、4p-cis、4q-cis），将该氨基碳上取代的甲基替换为酯基，桥环产物4o收率56%。当氨基邻位的甲基处于反式取代时，能以16%收率得到产物4p-trans，而没有检测到相应的4q-trans，同时分离得到的副产物5表明，甲基的竞争性C-H活化可能是导致反应无法得到4n、4p-cis、4q-cis的原因。而甲基取代于间位时，受位阻效应的影响，仅仅反式取代的情况下能够生成桥环产物4r-trans。对位取代的甲基空间位阻效应大幅减小，不论顺式或反式都能得到相应目标产物（4s-trans、4s-cis）。同样条件下如果不添加铜催化剂，并减少碱的用量至1当量，则得到仅仅C-H活化的偶联产物（3a-m）。图4.底物拓展该研究已被Angew.Chem.Int.Ed.顺利接收待发表，现已列为Hotpaper，并已被选为当期封面文章。Prof.Maes课题组长期招聘博士研究生或博后。研究主要聚焦于可持续绿色化学转化，涉及过渡金属催化C-H官能团化，光催化，贵金属催化剂的回收与再利用，可再生资源的高附加值转换等多个具体方向。博士研究生为四年制，可合作申请CSC或比利时本土项目(FWO)[1]，对于能力突出的也可全奖支持。条件合适的博士也可以合作申请欧盟项目（如玛丽·居里）。欢迎有兴趣的同学邮件联系咨询，联系方式见课题组主页。原文（扫描或长按
