今日化学前沿清华大学药学院唐叶峰课题

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导读

不日,清华大学药学院唐叶峰钻研员课题组在国际着名化学期刊ChemicalScience(化学-科学,英国皇家化学会杂志,年影响因子9.)上颁发高水准文章,报导了他们将苯并三氮唑做为邻氨基芳基重氮盐等价物运用于钯催化偶联反响的最新钻研成绩。做家从苯并三氮唑登程,在四氟硼酸银的参加下,和芳基硼酸产生钯催化的脱氮Suzuki偶联反响可能插羰Suzuki偶联反响,并将其用于了自然产品及药物分子的合成中,文章DOI:10./c7scf。

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唐叶峰钻研员年本科结业于兰州大学化学系,厥后在华夏医学科学院药物钻研所取得药物化学硕士学位,-年,在北京大学化学院师从杨震感化取得有机化学博士学位,-年,在美国TheScrippsResearchInstitute师从K.C.Nicolaou感化从事博士后钻研。年参加清华大学医学院开展自力钻研,课题组首要钻研方位为“生物功效导向的自然产品合成”。

图1三氮唑及苯并三氮唑的开环化学

如图1A所示,1,,3-三氮唑是一类特别严重的骨架,宽泛存在于生物活性分子及材估中,其奇特的化学性质便是经Dimroth均衡完结环状-链状的异构化,取得响应的重氮物种。1-氮-磺酰基替代的1,,3-三氮唑是重氮亚胺的等价物,也许经过卡宾中心体产生环加成反响可能环化反响,取得百般性的产品,这方面钻研较为老练。而苯并三氮唑做为邻氨基芳基重氮盐的等价物却钻研较少,已见报导的有Nakamura等人进展的钯催化苯并三氮唑和炔烃的[3+]环加成反响,但反响需求较高的温度。是以,依然需求开垦新的普适的、灵验的办法用于苯并三氮唑的开环。近期,Glorius等人进展了看来光推进的苯并三氮唑的开环,而本文的处事则是另辟蹊径,计划了一种新奇的协同的“活化+稳固”的计谋,即经过在苯并三氮唑N1-位引入强吸电子基团磺酰基来活化N1-N单键,在四氟硼酸银的参加下,和芳基硼酸产生钯催化的脱氮Suzuki偶联反响可能插羰Suzuki偶联反响,这种新的偶联反响前提温文,产品具备百般性且是特别实用的有机合成中心体。

本文的遐想见图A,针对三种不同的氮替代基,做家还举办了筹划化学的钻研,发觉三氟甲磺酰基给出了最好成绩。同时,做家还举办了核磁试验,发觉参加四氟硼酸银后,由于和底物1C会产生互相影响,响应的化学位移会向低场挪移。

图本文的遐想及筹划化学钻研和核磁证明

随后,做家以苯并三氮唑和苯基硼酸a的反响为模板反响,对反响前提举办了挑选和优化,经过比较试验,取得最好反响前提:甲苯做溶剂80℃反响,Pd(OAc)(0.mmol),三苯基膦PPh3(0.09mmol)和四氟硼酸银AgBF4(0.75mmol)为增加剂。

有了最好反响前提,做家对底物举办了伸展,如图3所示,关于苯并三氮唑底物,苯环、带有给电子基如烷基烷氧基的苯环、带有吸电子基(卤素、酯基)的苯环、萘环等均也许优越到出色的产率取得偶联产品。关于芳基硼酸,芳环上也许带有烷基、烷氧基、缩醛、氰基、酯基、三氟甲基等,呈现出了优越的官能团兼容性,也都以崇高的产率取得偶联产品(3l,3s产率相对较低)。除此以外,烯基硼酸也也许用于偶联,并给出了中比及优越的产率(3ac-3af),可用于邻氨基苯乙烯类产品的合成。

图3偶联反响的底物伸展

当反响在一氧化碳氛围下举办时,还也许产生插羰Suzuki偶联反响,如图4所示,苯并三氮唑和芳基硼酸的苯环上也均也许带有烷基、烷氧基、卤素、酯基等替代基,十几个底物都给出了中比及出色的产率。但烯基硼酸却没能取得响应的偶联产品(4s)。

图4插羰偶联反响的底物伸展

这些偶联产品可能插羰偶联产品都是特别实用的合成子,做家也举办了一些官能团变化,也许用于药物分子的合成,如图5所示,从偶联产品3y登程,Red-Al前提下脱去氮上的爱护基,再在铱催化的前提下分子内关环,取得咔唑生物碱山小桔灵glycozoline;从偶联产品3q登程,Red-Al前提下脱去氮上的爱护基取得化合物6,再和酰氯A产生酰胺化反响取得杀菌剂啶酰菌胺boscalid;从插羰偶联产品4l登程,先在氮上甲基化,再在二碘化钐前提下复原脱去氮上的三氟甲磺酰基爱护基,DMP氧化取得化合物7,铜催化碳氢键活化/碳氮键造成,关环取得四环生物碱;从插羰偶联产品4d登程,一样的三步变化之后,和化合物B产生分子间缩合反响取得6-7并环的抗愁闷药物安稳diazepam。

图5偶联产品的运用

归纳

唐叶峰课题组报导了以苯并三氮唑做为邻氨基芳基重氮盐等价物,在四氟硼酸银的参加下,和芳基硼酸产生钯催化的脱氮Suzuki偶联反响可能插羰Suzuki偶联反响,这是一类新式的偶联反响,前提温文,产率优越,具备优越的官能团兼容性,为另外关系新式偶联反响的进展供应了严重鉴戒,更严重的是产品具备百般性,是特别严重的有机合成中心体,做家经过几步简便变化,简便高效地合成了药物分子山小桔灵、啶酰菌胺、安稳等,揭示了该偶联反响潜在的运用代价。

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